Perseus (Sam Worthington) es hijo del dios Zeus dios de los truenos y los relámpagos (Liam Neeson) y la esposa humana de Acrisio (Jason Flemyng), el antiguo rey de Argos. En otras palabras: Perseo es un semidiós. Al enterarse de lo sucedido, Acrisio asesina a su mujer y encierra el cadáver junto al bebé recién nacido en un ataúd que arroja al mar. Por esta acción de maldad, el hombre es convertido en una bestia por los dioses. Mientras tanto, el pescador Dictis (Pete Postlethwaite) encuentra el ataúd y adopta al niño.
Perseus crece junto con su nueva familia que ahora tiene una hija. Estos visitaban una isla donde se encuentra la estatua de Zeus, pero los habitantes de Argos, liderados por su nuevo rey Cefeo, destruyen la estatua de Zeus y su maligno y envidioso hermano Hades (Ralph Fiennes) decide vengarse por ello y envía a un grupo de demonios que matan a todos, incluyendo a la familia adoptiva de Perseus, destruyendo el barco y hundiéndose en el fondo del mar. Ya que este no puede rescatarlos, sale a la superficie y los soldados supervivientes logran salvarlo, estos lo llevan al centro de la ciudad donde hay una fiesta con el rey Cefeo, pero Hades la interrumpe para advertirles que si no sacrifican a la princesa Andrómeda (Alexa Davalos) en el próximo eclipse de Sol, el monstruo marino titanico del inframundo Cetus (en la película mal identificado como Kraken) destruirá la ciudad en venganza. Como demostración de su poder, Hades respira sobre la reina Casiopeia y ella envejece hasta morir.
Con la ayuda de ocho soldados, dos cazadores, varios troncos de árbol vivientes y un escorpión gigante, Perseus liderará un grupo para salvar a la ciudad y vengarse del asesinato de su familia adoptiva, para así evitar que su malévolo tío logre derrocar a su padre y tome el poder del Olimpo y el mundo. Liderando una banda de audaces guerreros y acompañado por Io (quien lo ha protegido desde que era un bebé), Perseus emprende un peligroso viaje adentrándose en mundos prohibidos, combatiendo a peligrosos monstruos y despiadados enemigos, también tendrá que asesinar a la malvada Medusa (Natalia Vodianova) para seguir con su misión. Sólo sobrevivirá si puede aceptar su poder como un dios, desafiar su fatalidad y crear su propio destino.
